化疗耐药是导致癌症治疗失败和患者死亡的主要原因。传统观点聚焦于肿瘤细胞自身的基因突变和修复机制。然而单纯关注肿瘤细胞并不能完全解释耐药的复杂性。肿瘤微环境不仅为肿瘤提供营养和结构支持，还会营造出有利于肿瘤生存的环境。但肿瘤微环境，尤其是肿瘤血管如何驱动耐药，其具体机制仍未明晰。

近日，463永利官网丁楅(bi)森团队在Nature Cell Biology杂志合作发表题为“MLKL PARylation in the endothelial niche triggers angiocrine necroptosis to evade cancer immunosurveillance and chemotherapy” 的论文，阐明肿瘤血管坏死性凋亡驱动肿瘤耐药新机制

该研究通过整合临床患者样本、多组学分析与小鼠模型，揭示了一种全新的肿瘤化疗耐药机制：化疗药物优先作用于肿瘤血管内皮细胞并激活PARP1，活化的PARP1通过PARylation修饰坏死性凋亡的关键执行分子MLKL，诱导内皮细胞发生坏死性凋亡。受损的内皮细胞以血管旁分泌（angiocrine）的方式释放大量趋化因子SDF1，从而抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分泌抗肿瘤因子CXCL10，阻断细胞毒性CD8⁺T细胞在肿瘤内的浸润与杀伤，最终促使肿瘤实现免疫逃逸并获得化疗耐药。首先，作者通过分析卵巢癌和乳腺癌患者样本发现，化疗主要激活肿瘤内皮细胞而非肿瘤细胞中的PARP1活性，并且这种激活与患者不良预后密切相关。进一步蛋白质组学筛选鉴定出MLKL是PARP1的关键修饰底物，其在T253和E351位点发生PARylation修饰，从而促进寡聚化并触发坏死性凋亡。

图1 蛋白质组学筛选确定MLKL是PARP1的关键修饰底物

然后，结合单细胞多组学和基因工程小鼠模型，作者发现化疗后肿瘤血管出现SDF1⁺坏死性凋亡内皮细胞亚群，该亚群通过旁分泌抑制CXCL10⁺巨噬细胞和CXCR3⁺CD8⁺T细胞的抗肿瘤功能。而特异性敲除内皮细胞中的PARP1、MLKL或SDF1可恢复免疫效应并增强化疗反应。

图2 化疗诱导肿瘤内皮细胞发生坏死性凋亡，并抑制CXCL10⁺巨噬细胞和CXCR3⁺CD8⁺T细胞，最终导致化疗耐药

最后，在多周期化疗的小鼠卵巢癌耐药模型中，野生型小鼠肿瘤逐渐产生耐药，并伴随着SDF1持续升高、CXCL10⁺TAMs和CXCR3⁺CD8⁺T细胞减少。而特异性敲除内皮细胞中的PARP1或MLKL可显著延缓耐药的发生，保持肿瘤对化疗的敏感性。

图3 内皮细胞中特异性敲除PARP1可有效阻断肿瘤耐药性发生

综上所述，该研究不仅阐明了一个全新的化疗耐药机制，也为开发新的联合治疗策略提供了理论基础。通过靶向血管Angiocrine有望提高癌症患者的化疗效果。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-025-01740-8